MDMA e Neurotossicità

[Slaughter]

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Chimica

La 3,4-metilenediossimetanfetamina è una feniletilamina sostituita. Come il nome suggerisce, l'MDMA è costituita da metamfetamina. Nonostante abbia notevoli proprietà stimolanti, l'MDMA ha effetti incredibilmente differenti dal suo precursore. La metamfetamina è priva dei potenti effetti serotonergici dell'MDMA. Questo significa che l'aggiunta di un gruppo estereo sull'annello della feniletilamina determini a grandi linee le proprietà serotonergiche della sostanza.

Altri serotonergici come la Venlafaxina o la Mescalina, sono derivati sotituiti della feniletilamina che possiedono un gruppo estereo sull'anello. Il gruppo estereo solitamente conferisce proprietà serotonergiche alla sostanza poichè con l'MDMA anche la stereochimica sembra giocare un ruolo fondamentale nella sua attività. L'enantiomero (+) ha attività dopaminergica (crossing over con amfetamine) mentre l'enantiomero (-) ha attivita serotonergica (crossing over con mescalina) (1)


Serotonina

L'MDMA penetra i neuroni serotonergici attraverso le pompe del reuptake della serotonina, invertendo il normale flusso del neurotrasmettitore, inducendo rilascio di serotonina (6). L'MDMA può anche bloccare le pompe di reuptake, in modo simile ad un SSRI. Recentemente, è stato dimostrato che l'inibizione del reuptake da parte dell'MDMA contribuisce in maniera maggiore all'aumento di serotonina rispetto al rilascio diretto (9). La sintesi di serotonina incrementa di sei volte subito dopo la somministrazione di MDMA, ma si rallenta drasticamente subito dopo, raggiungendo una velocità di produzione molto minore rispetto ai livelli base (20). L' MDMA inibisce anche le MAO-A, potenziando l'aumento di serotonina(8).

L'MDMA sfrutta la diretta stimolazione dei recettori 5-HT(1B) e 5-HT(2A) per produrre i suoi effetti stimolanti (13)
Probabilmente in risposta al massivo rilascio di serotonina, si riscontra una diminuzione dell'enzima Triptofano idrossilasi, questo spiega la ridotta produzione di serotonina (10). L'MDMA inoltre inibisce il firing dei neuroni serotonergici attraverso l'indiretta stimolazione degli autorecettori 5-HT(1A) (11,12).

Dopamina

Le concentrazioni di MDMA che sono richieste per indurre il rilascio di serotonina sono 10 volte più basse di quelle necessarie per indurre il rilascio di dopamina (21). Tuttavia, una volta raggiunte le appropriate concentrazioni il rilascio di dopamina è attualmente maggiore di quello di serotonina (22). Il rialascio di dopamina indotto da MDMA è causato da molteplici meccanismi. Primo, l'MDMA produce rilascio di dopamina e ne blocca il trasportatore (DAT) indipendentemente dal rilascio di serotonina (7,14). Secondo, la stimolazione del recettore 5-HT(2A) incrementa sintesi e rilascio di dopamina (15) quando l'MDMA è somministrato in concomitanza di un 5-HT(2A) antagonista, il rilascio di dopamina è attenuato (16). L'MDMA svolge il rilascio di dopamina tramite il blocco del trasportare della noradrenalina (23). In ultimo, l'attività di MAO-B inibitore impedisce il metabolismo della dopamina.

Noradrenalina

Gli effetti dell'MDMA sulla noradrenalina sono simi a quelli sulla dopamina, seppure più potenti (22,24). Inoltre, l'MDMA causa la desensibilizzazzione dei recettori a2-noradrenergici aumentando la trasmissione noradrenergica (19)


Acetilcolina

Parte dell'effetto stimolante dell'MDMA potrebbe essere causato dal rilascio di Acetilcolina nella corteccia prefrontale e nello striato, gli effetti possono essere bloccati somministrato un H1-antagonista (26,27)

Effetti Ormonali

L'MDMA aumenta intensamente i livelli di corticosterone, cortisolo, prolattina, ossitocina, vasopressina e DHEA (26,24). Il corticosterone interagisce positivamente con il sistema serotonergico, e potrebbe modulare molti degli aspetti dell'interazione tra MDMA e recettore serotonergico nonchè potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella neurotossicità serotonergica. (65)

Un'interessante osservazione è che le donne sembrano essere molto più sensibili agli effetti dell'MDMA e alla sua neurotossicità (66). Questo è probabilmente relazionato agli ormoni. Gli estrogeni hanno un'attività sostanzione sulla trasmissione serotonergica. (67)

Farmacocinetica

L'emivita dell'MDMA è approssimativamente di 2.5 ore per l'enantiomero (-) e 2.2 per l'enantiomero (+) (28) Poichè l'MDMA non ha una farmacocinetica lineare (29), gli hardcore users che insistono con dosi ripetute in breve tempo esperimenteranno una farmacocinetica disproporzionale. Il 50% dell MDMA ingerita dagli umani può essere ritrovata non modificata nelle urine (29). L'altra metà a metabolizzata dal citocromo P450 enzima CPY2D6 in 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA) and 3,4-dihydroxymethamphetamine (HHMA), altrimi minori metaboliti (30).


Neurotossicità

L'unica grande domande da porsi è: Qunto 'male' farà l'MDMA al mio cervello? Purtroppo prima di darsi una risposta soddisfacente, alcune premesse sono d'obbligo.

Evidenza della neurotossicità

Una singola somministrazione di 10mg/kg nel ratto produce due onde di deplezione serotonergica; una entro le 3-6 ore dopo la somministrazione, l'altra 1 settimana dopo la somministrazione. Questa seconda onda è inoltre accompagna da una deplezione dei trasportatori.Dosi maggiori, 80mg/kg nei ratti, per due giorni di seguito inducono neurotossicità.

Neurotossicità è stata anche riscontrata nei primati. Dosi da 2,5mg/kg può causare deplezione serotonergica irreversibile. (34)

Nell'uomo, gli assuntori di MDMA hanno livelli ridotti del metabolita serotonergico 5-HIAA nei liquido cerebrospinale,a suggerire deplezione di serotonina (35). E' stato inoltre dimostrato che MDMA assuntori hanno minor numero di trasportatori rispetto all'inidividuo sano (36). Detto questo potrebbe sembrare che l'MDMA abbia potenziale neurotossico sopratutto per quanto concerne il sistema serotonergico. Gli utenti di questi studi avevano usato MDMA più o meno 2000 volte, svariate volte al mese per svariati anni.

Mentre per quanto riguarda l'utente tipico (singola dose, basso dosaggio, frequenza diradata d'uso nell'anno) il danno neurotossico è ancora oggetto di studio.

Definizione di neurotossicità

I criteri per la neurotossicità degli analoghi delle amfetamine devono soddisfare quattro requisiti: 1) Deplezione duratura nel tempo di dopamina e serotonina ; 2) diminuzione dell'affinità dei trasportatori rispettaviamente per dopamina serotonina; 3) diminuzione degli enzimi sintetici delle monoammine (i.e. triptofano or tirosina idrossilasi); e 4) alterazione neuronale cereberale (31).

"Mechanisms of Neurotoxicity"

Probabilmente sconosciuto alla maggioranza dei non addetti ai lavori, l'MDMA 'di per sè' non è neurotossico. Quando direttamente iniettato nell'encefalo, l'MDMA indurrà rilascio di serotonina senza provocare neurotossicità (37). Questo implica che il danno da MDMA al sistema serotonergico richiede qualche tipo di metabolismo sistemico. Dove, come e quando questo avvenga è ancora argomento di dibattito, ma i metaboliti dell'MDMA, i metaboliti della monoammine, ossido nitrico e probabilmente l'ipertermia giocano un ruolo fondamentale. Mentre i maggiori metaboliti dell'MDMA (MDA, HHMA) non sembrano produrre neurotossicità (38) HHMA può essere ulteriormente metabolizzata per formare composti simile al quinone che possono produrre stress ossidativo e danni alle membrane (39). Questi metaboliti tossici minori, possono anche interferire con la triptofano idrossilasi inibendola per un periodo non minore alle 2 settimane (34,40).

Ulteriore stress ossidativo può essere causato dal rilascio di dopamina. Bloccando il rilascio di dopamina indotto dall'MDMA riscontriamo una diminuzione dei markers della neurotossicità come la perdita dell'efficienza dei trasportatori della serotonina e della diminuizione dell'attività della triptofano idrossilasi (41). Al contrario, aumentare il rilascio di dopamina con L-DOPA peggiorerà la neurotossicità (42). Si teorizza che una grande disponibilità di dopamina nei pressi di terminazioni sinaptiche serotonergiche 'svuotate' possa causare una perdita della selettività del trasportatore, permettendo alla dopamina di entrare attraverso il trasportarore della serotonina. E' possibile che la dopamina di per sè agisca da neurotossina per i neuroni serotonergici, inoltre i metaboliti della MOA-B producono composti tossici come perossidi, che aumentano lo stress ossidativo (43).

L'ipertermia causata dall'MDMA è un dei rischi maggiori che si fronteggiano poichè può condurre velocemente a deidratazione o colpo di calore. Il colpo di calore dipende sopratutto dalla temperatura dell'ambiente circostante e dalla quantità di acqua ingerita (48).Un effetto collaterale poco visibile ma fondamentale è la deplezione di importanti antiossidanti nel fegato(49). Prevenire l'ipertermina indotta dall'MDMA con un D1 antagonista blocca gli effetti neurotossici. (50, 34).

"MDMA Neuroprotection":

I precursosi della serotonina, 5-HTP e L-triptofano, dimostrano efficacia come neuroprotettori, seppure possano potenziarne gli effetti (62). Un'altra interessante opzione è l'uso del MAO-B inibitore L-deprenyl, sebbene sconsigliato (55)

L'uso degli SSRI può fornire neuroprotezione, l'ingresso della dopamina nei neuroni serotornegici attraverso le pompe del reuptake della serotonina che ormai hanno perso selettività, che può causare neurotossicità, in ultima analisi un blocco del trasportatore attuato dall'SSRI dovrebbe prevenire questo incoveniente. (52)

In ultima analisi, l'uso di SSRI con MDMA porterebbe a un mecannismo neuroprotettivo ma a una diminuizione dell'esperienza, poichè uno degli effetti con cui la sostanza agisce è proprio 'reversare' il trasportare nello spazio sinaptico, azione resa impossibile dall'SSRI.

Mentre ci potrebbero essere differenti fattori che causano neurotossicità, il comune dominatore è lo stress ossidativo. Perciò, un completo e diverso regime di antiossidanti (possiblmente dopo aver preso MDMA) non sarebbe una cattiva idea. Esistono ricerche positive per il selenio (56), vitamina C (57), vitamin E (58), zinco (59), acido alfa lipoico (60), and acety-l-cysteine (61).

Altre semplici precauzioni, come minimizzare l'esposizione ad ambienti con temperature troppo elevate, restare idratati, mantenere una buona dieta, sono tutti fattori utili ma sottovalutati.

Conclusioni

I reali benefici dell'MDMA non deriverebbero dall'uso individuale, ma piuttosto dalla continua ricerca sugli effetti della droga. La ricerca sull'MDMA punta a delucidare molti aspetti della neurodegenerazione e neuroadattamento; il sistema serotonergico e dopaminergico, e la loro funzione nei disturbi dell'umore.L'MDMA potrebbe anche influenzare lo sviluppo di nuovi farmaci in un futuro prossimo.


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[valentinaV]

Ragazzi lo sposto in evidenza, è un topic utile e divulgativo
Grazie Slaughter!

[Hofmann]

in sintesi??